研究揭示生物钟分子导致肺纤维化的机制

不正常的研究睡眠模式，如夜班工人的揭示睡眠模式，会扰乱人体的生物自然生物钟，并与肺部健康问题有关。钟分制罗彻斯特大学医学中心(URMC)研究人员的导致的机一项新研究表明，一种名为REV-ERBα的肺纤生物钟分子如何导致肺部瘢痕形成，并在此过程中发现新的维化潜在药物和药物靶点。

肺纤维化或肺瘢痕形成是研究一种严重的疾病，结缔组织在肺部积聚，揭示使其变厚变硬，生物并导致呼吸困难。钟分制虽然药物可以缓解肺纤维化的导致的机症状，但没有药物可以修复这种有时致命的肺纤疾病造成的肺部损伤。

发表在《自然通讯》上的维化URMC研究证实了先前发现的人体生物钟（或昼夜节律）与肺部疾病之间的联系，并揭示了这种联系背后的研究新机制。研究作者表明，缺乏昼夜节律蛋白REV-ERBα会增加胶原蛋白（结缔组织的主要成分）和赖氨酰氧化酶的产生，从而导致小鼠肺部瘢痕形成，赖氨酰氧化酶可稳定结缔组织并使其更加坚硬。

该团队由URMC环境医学院长教授IrfanRahman博士领导，他们在肺纤维化患者的肺样本中发现了低水平的REV-ERBα和大量的胶原蛋白和赖氨酰氧化酶。诱导小鼠肺损伤也有类似的结果：REV-ERBα水平降低，胶原蛋白、赖氨酰氧化酶和其他纤维化标志物水平升高。

作为一种昼夜节律蛋白，REV-ERBα的表达通常在一天中波动，在中午达到峰值，在午夜降至最低水平。当研究小组在夜间诱发肺损伤时，与早上受伤的小鼠相比，小鼠的赖氨酰氧化酶和胶原蛋白增加更多，肺损伤更广泛，存活率更低。

拉赫曼说，这可能与在工作中接触肺部刺激物的夜班工人有关。“夜班工作通常发生在午夜，此时REV-ERBα的表达量最低，”他说。“我们的研究表明，对夜间REV-ERBα激活产生的肺纤维化的保护作用较小。”

当研究小组在表达低水平REV-ERBα的转基因小鼠中诱发肺损伤时，小鼠的结果更差，这似乎是由胶原蛋白和赖氨酰氧化酶增加介导的。感染甲型流感15天后，与表达正常REV-ERBα水平的小鼠相比，这些小鼠的胶原蛋白和赖氨酰氧化酶基因表达上调更大，流感感染更严重，肺损伤更严重。

在表达正常水平的REV-ERBα的小鼠肺损伤后14天用药物激活REV-ERBα会略微降低胶原蛋白和赖氨酰氧化酶基因的表达并改善小鼠的肺部健康，但并不显着。当在细胞培养物中进行测试时，REV-ERBα激活药物具有抗纤维化作用。

“目前，只有两种药物获得FDA批准用于治疗纤维化，它们只能延缓进程，不能治愈疾病，”研究作者QixinWang博士说，他是Rahman实验室的博士后研究员.“REV-ERBα激活药物可以作为潜在的治疗药物来帮助预防纤维化和阻止疾病进程。”

但是，他补充说，需要更好的REV-ERBα药物或更直接的药物输送方式。在他们的研究中，用REV-ERBα激活药物SR9009治疗的小鼠比未治疗的小鼠体重减轻更多，存活率更低。

虽然还需要进一步研究，但Rahman和Wang相信他们的发现为开发治疗各种纤维化疾病的新方法开辟了新的可能性——尤其是那些具有昼夜节律因素的疾病，例如夜间饮酒导致肝纤维化。